【创新在大工】生命科学与药学学院研究成果为乳腺癌转移治疗提供潜在防治新靶点和新策略

人体内超过50%的蛋白被糖链修饰，广泛分布于各种组织细胞表面和细胞内，参与调控基因转录、信号转导、发育分化、迁移转化、免疫识别等生命过程。近年来，细胞核内染色质复合物被证明普遍存在一种动态、可逆的O连接N乙酰葡糖胺（O-GlcNAc）修饰，在基因表达调控、细胞命运决定等关键生命过程和肿瘤等重大疾病的演进过程中扮演重要角色，被视为一种新的表观遗传密码。染色质O-GlcNAc糖基化的功能和调控机制研究近年来已成为生命科学研究的前沿和热点。

近日，我校生命科学与药学学院刘宇博/张嘉宁团队在线发表了题为“FOXA1 O-GlcNAcylation-mediated transcriptional switch governs metastasis capacity in breast cancer”研究论文。该研究成果揭示了O-GlcNAc糖基化修饰通过调控转录组重编程因子先驱因子FOXA1的染色质定位，改变细胞粘附相关多种下游基因表达，从而增强乳腺癌的转移等恶性表型的新机制。

研究工作将糖生物学与功能基因组学方法相结合，构建了跨维度整合分析糖基化FOXA1功能的研究策略。阐明了O-GlcNAc糖基化FOXA1在乳腺癌演进，尤其是侵袭转移过程中扮演的角色（图1）。通过解析O-GlcNAc修饰位点，针对野生型和特异性糖位点突变型靶蛋白，通过免疫共沉淀与蛋白质谱分析，解析O-GlcNAc糖基化修饰对靶蛋白与其他染色质共调节因子互作谱的影响；通过染色质免疫共沉淀法，在全基因组水平系统分析O-GlcNAc糖基化对FOXA1转录调节活性及其下游靶基因转录表达的影响，发现新的糖蛋白调控的乳腺癌转移表型相关下游基因；联合生物信息学分析，揭示受O-GlcNAc修饰调节的FOXA1共调节因子及下游基因影响肿瘤发生发展过程的作用机制。这项研究工作阐明了异常的FOXA1糖基化在乳腺癌进展和转移中的重要性，系统解析了FOXA1的O-GlcNAc修饰重塑细胞增殖、转移表型的作用机制，为乳腺癌转移治疗提供潜在的防治新靶点和新策略。

图1 O-GlcNAc修饰调控FOXA1互作谱，引发FOXA1的染色质定位转换

相关成果发表在国际顶级学术期刊Science Advances（《科学·进展》）上。大连理工大学为论文的第一完成单位，生命科学与药学学院研究生刘雅婕、于恺然和北京工业大学孔晓天为该论文的共同第一作者，大连理工大学刘宇博副教授、张嘉宁教授、中国科学院大连化学物理研究所吴思晋副研究员为共同通讯作者。该研究获得了国家自然科学基金、中央高校基本科研基金项目的支持。